汇总 | 新型药物靶标集锦

生活 2021-02-25 11:35:39

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本文对近期报道的新型药物靶标进行汇总和调研,涉及肿瘤、肺纤维化、阿尔茨海默病、唐氏综合征、衰老、抑郁、COVID-19等多个疾病领域,并结合数据库资源,对这些靶标相关治疗药物的研发进展状况进行简介,以期为科研人员提供参考。01左中括号概述左中括号新型靶标的发现是药物研发的关键。本文就近期国际知名期刊报道的新型药物靶标的研发进展进行汇总(表1),并结合科睿唯安Cortellis和Integrity数据库(检索日期:2021年1月20日)对不同靶标的在研候选药物的研发进展进行阐述。表1:近期报道的新型药物靶标列举

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SerpinB9丝氨酸蛋白酶抑制剂(Serpins)参与调节机体内多种重要的生命过程。已有研究证明SerpinB9(Sb9)可作为颗粒酶B(GrB)的生理抑制剂,通过经典的丝氨酸蛋白酶抑制剂机制保护肿瘤细胞免受GrB诱导的细胞凋亡,GrB在被细胞毒性淋巴细胞递送到靶细胞后能引发细胞凋亡。2020年11月25日,来自美国哈佛医学院、干细胞研究所等机构的研究者在Cell上发表题为“Direct tumor killing and immunotherapy through anti-serpinb9 therapy”的文章(Ref 1)。研究发现,肿瘤Sb9的表达对肿瘤微环境(TME)中免疫抑制细胞群的比例影响很小。Sb9具有将肿瘤消融、TME调控和免疫疗法相结合的潜力。筛选出的能与Sb9直接结合且性能优良的特异性Sb9小分子抑制剂3034能有效控制肿瘤生长,无脱靶作用和显着的毒性作用。因此,Sb9在抑制肿瘤转移中具有重要性,抑制Sb9可能是一种比免疫检查点抑制更有效、更安全的疗法。未来需要开展更多的研究来表征和优化Sb9抑制剂在体内结合的亲和力和功效。PHD3肥胖与10多种癌症的风险增加,以及更差的预后和生存率有关。科学家们已鉴定出诸如代谢变化、慢性炎症等驱动肿瘤生长的肥胖相关过程,但对肥胖和癌症之间相互作用的深度理解仍不充分。2020年12月23日,来自美国哈佛医学院等机构的研究者在Cell上发表题为“Obesity shapes metabolism in the tumor microenvironment to suppress anti-tumor immunity”的文章(Ref 2)。研究发现,肥胖会使癌细胞在与肿瘤杀伤免疫细胞争夺燃料的竞争中胜出,肿瘤微环境(TME)中癌细胞和免疫细胞代谢途径多种与饮食相关。PHD3是在正常细胞中可以抑制过度脂肪代谢的蛋白质。与正常环境相比,肥胖环境下癌细胞的PHD3表达明显降低。与饮食相关的肿瘤生长差异特别依赖于CD8+T细胞(能靶向并杀伤癌细胞的免疫细胞)的活性。高脂肪饮食减少TME中CD8+T细胞的存在和抗肿瘤活性,但并不减少身体其他部位CD8+T细胞的存在。癌细胞能重新编程其代谢以增加脂肪的摄取和利用,而CD8+T细胞则不能,进而最终耗尽TME中的某些脂肪酸,使T细胞缺乏这种必需的燃料。PHD3表达的增加较大程度逆转了高脂饮食对肿瘤中免疫细胞功能的负面影响,肥胖小鼠中高表达PHD3的肿瘤生长得更慢,这是CD8+T细胞活性增加的直接结果。而在缺乏CD8+T细胞的肥胖小鼠中,PHD3表达的差异不影响肿瘤的生长。此外,通过分析人类肿瘤数据库发现,PHD3低表达与免疫学上的“冷”肿瘤,即肿瘤中免疫细胞数量较少相关。因此,肿瘤脂肪代谢在人类疾病中扮演着重要角色,肥胖降低了多种癌症中的抗肿瘤免疫反应,T细胞与肿瘤细胞之间的拉锯战会因肥胖而改变,通过代谢弱点来抗癌为开发新的免疫疗法和联合治疗策略提供新思路。SHMT1一碳单位(One-carbonunits or 1C unit)是指氨基酸在分解代谢过程中产生只含一个碳原子的有机基团,也是核苷酸合成以及甲基化反应的重要底物。这些基团在生物体内不能以游离的形式存在,通常由其载体四氢叶酸(THF)携带来参加代谢反应,统称为一碳代谢(One-carbon metabolism)。一碳代谢是由叶酸循环(Folate cycle)和甲硫氨酸循环(Methionine cycle)组成,其中,丝氨酸是一碳单位的主要来源。一碳代谢对于肿瘤发生发展具有重要性,随着一系列靶向一碳代谢的化疗药相继被研发出来,肿瘤治疗也正式步入化疗的时代。2021年1月5日,来自以色列理工学院生物系的Tomer Shlomi研究团队的研究者在Cell Metabolism上发表了题为“Tumor reliance on cytosolic versus mitochondrial one-carbon flux depends on folate availability”的文章(Ref 3)。研究发现,胞质中的叶酸循环是一碳单位的重要来源,肿瘤细胞对于不同来源一碳单位的选择性取决于细胞内还原性叶酸载体的表达,SHMT1或可成为这类肿瘤的新型干预靶标。在生理浓度条件下,胞质中叶酸代谢产生的一碳单位占比显着升高,且在一些细胞系中(如CCRF-CEM 和Jurkat)成为最主要的一碳单位来源。但一些细胞(如MCF-7和HCT116)在两种培养条件下都只利用线粒体来源的一碳单位,主要归因为在生理浓度条件下,由于胞内叶酸水平降低,Jurkat细胞内嘌呤合成的中间代谢物的水平显着降低,而MCF-7和HCT116细胞内的叶酸水平则维持较高水平。编码还原性叶酸载体(Reduced folate carrier,RFC)的基因——SLC19A1的表达水平在依赖胞质叶酸代谢的细胞系中下调显着。SLC19A1表达水平的差异导致了细胞对外源性叶酸利用能力不同,因此会选择不同的方式来获取一碳单位。在Jurkat细胞中敲除SHMT1会显着抑制细胞的生长,而在培养基中添加高浓度的叶酸则能很大程度逆转这一表型。此外,在免疫缺陷的小鼠中SHMT1-KO的肿瘤的生长也得到了显着抑制。因此,由SHMT1介导的胞质一碳代谢对于还原性叶酸载体低表达的肿瘤细胞是其一碳单位的主要来源。SLC9A1可作为预测肿瘤对SHMT1抑制剂的敏感性的分子标志物,为采取更加精准的肿瘤治疗方案提供启示。CircRNA_0000392结直肠癌(Colorectal cancer,CRC)在全球范围内严重影响人类健康。环状RNA(Circular RNA,circRNA)是近年来发现的一种新的内源性非编码RNA。circRNA不具有5 末端帽子和3 末端多聚A尾,呈闭合环状结构,circRNA具有高度保守性和稳定性,比线性mRNA含有更丰富的转录本,能在转录或转录后水平调控多种生命活动。同时,circRNA还可作为竞争性内源RNA(ceRNA)的组成部分,抑制miRNA的活性,从而调控基因转录、翻译等功能。2020年12月14日,来自上海中医药大学附属龙华医院脾胃病研究所季光教授团队和胃肠外科主任医师许阳贤团队的研究者合作在Journal of Experimental& Clinical Cancer Research上发表题为“CircRNA_0000392 promotes colorectal cancer progression through the miR-193a-5p/PIK3R3/AKT axis”的文章(Ref 4)。首次揭示了伴有肝转移的结直肠癌组织的circRNA表达谱,并通过临床样本验证,发现了能够有望成为结直肠癌肝转移潜在生物标志物的circRNA。通过体内外实验,发现抑制circRNA_0000392可显着抑制结直肠癌的进展。通过构建cricRNA-miRNA-mRNA预测调控网络,结合荧光原位杂交、荧光素酶报告基因、免疫共沉淀、RNA pull-down等实验技术,进一步揭示了circRNA_0000392可作为miRNA海绵调控miR-193a-5p/PIK3R3/AKT轴,发挥其促进结直肠癌恶性进展的机制。MaTAR25乳腺癌是全球女性常见的癌症类型,是2020年全球女性癌症新发病例数和死亡病例数最高的癌症类型。乳腺癌患者的复发和转移是主要致死原因。乳腺癌亚型较多,按照病理学表征划分,导管癌最常见,占所有乳腺癌患者的75%左右。这类乳腺癌又可分为非侵入性导管原位癌(DCIS)和侵入性导管癌(IDC)。浸润性乳腺癌,按照雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人类表皮生长因子受体2(HER2)的水平,又可分为4个亚型。乳腺癌又被分为6种主要分子亚型——管腔A、管腔B、HER2富集,三阴性/基底样,正常样和Claudin-low,每种亚型表现出不同的表型和分子特征,且具有明显的临床结果。目前,治疗乳腺癌的靶标主要是HER2、VEGF、EGFR、BRCA、PI3K/Akt/mTOR、CDK4/6等,但仍有三阴性(ER-,PR-,HER2-)乳腺癌等无有效治疗靶标,因此,新靶标的发现具有重大意义。2020年12月22日,来自美国冷泉港实验室(Cold spring harbor laboratory,CSHL)的David Spector团队的研究者在Nature Communications上发表题为“Matar25 lncrna regulates the tensin1 gene to impact breast cancer progression”的文章(Ref 5)。研究发现,MaTAR25作为一种核富集并与染色质相关的lncRNA(长非编码RNA),在乳腺肿瘤细胞中有影响。IncRNA是长度在200个核苷酸以上的长非编码RNA,IncRNA表达失调与包括神经肌肉疾病、发育迟缓、神经退行性疾病、癌症等相关。针对RNA25的MaTAR25作为一种RNA调控基因片段,可能与乳腺癌的扩散相关。敲掉MaTAR25基因不仅可以降低高浸润性4T1三阴乳腺癌细胞的活性、转移,以及侵袭力,还能减少体内肿瘤的进展和转移。MaTAR25以促进癌细胞生长、迁移、侵袭组织等多种方式促进癌症的发展。在动物实验中敲掉MaTAR25后,不仅肿瘤细胞大量坏死,肺转移也明显减少。因此,MaTAR25是HER2及三阴性乳腺癌的潜在治疗靶标,乳腺癌的扩散、转移将有望得到遏制。与此同时,与MaTAR25有着相同的转录方向且异位表达的LINC01271是MaTAR25的人类直系同源物,LINC01271与PURB抗体的特异性相互作用,以及与乳腺癌的不良预后有关。LINC01271有望成为人类乳腺癌的新靶标,可改变乳腺癌进展,具有诊断和治疗潜力。MBD2肺纤维化(PF)是慢性、进行性和不可逆的肺间质疾病,对公共健康构成很大威胁。一些患者发展为PF并具有可识别的触发因素,例如系统性硬化症相关性间质性肺病(SSc-ILD)和COVID-19。DNA甲基化是主要表观遗传机制之一,与PF的发病机理有关。DNA甲基化编码的信息可被甲基CpG结合域(MBD)蛋白家族(即MBD1,MBD2,MBD3,MBD4和MeCP2)读取。除MBD3外,这些蛋白质中的每一种都通过直接结合甲基化的CpG DNA并募集蛋白质形成抑制性复合物来介导转录抑制或激活。MBD2与甲基化的CpG DNA具有最高的结合活性。但目前对PF的分子机制研究仍较少。2021年1月1日,来自华中科技大学同济医学院附属同济医院的王从义、熊维宁及张惠兰等团队的研究者在Science Advances上发表题为“MBD2 serves as a viable target against pulmonary fibrosis by inhibiting macrophage M2 program”的文章(Ref 6)。研究发现,MBD2在源自患COVID-19、SSc-ILD或特发性PF(IPF)以及博莱霉素(BLM)诱导的PF后,小鼠肺巨噬细胞中高度表达。巨噬细胞中MBD2的丢失可显着保护小鼠免受BLM诱导的PF侵害,减少M2巨噬细胞在肺中蓄积。MBD2的缺乏显着减弱转化生长因子-β1(TGF-β1)的产生,并减少BLM诱导后肺中M2巨噬细胞的积累。MBD2在含SH2的肌醇5 -磷酸酶(Ship)启动子中选择性结合巨噬细胞中甲基化的CpG DNA,通过调节磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt信号,增强巨噬细胞M2程序。气管内运载MBD2小干扰RNA(siRNA)的脂质体通过靶向巨噬细胞M2程序,可显着保护小鼠免受BLM诱导的肺损伤和纤维化等PF侵害。MBD2参与肿瘤发生、自身免疫、缺血性损伤、肥胖症和神经元变性的发病机理,可能成为治疗PF的可行靶标。

【参考资料】

1. 科睿唯安Integrity数据库, 检索日期: 2021年1月20日.

2. 科睿唯安Cortellis数据库, 检索日期: 2020年1月20日.

3. 药时空、APExBIO、BioArt、医药魔方、医药魔方Pro、iNature、上海中医药大学等网络公开资源.

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